Wir bieten Lösungen für einige der am häufigsten auftretenden Komplikationen beim Gefriertrocknen im Fläschchen.
Lesen Sie unsere praktischen Tipps, bevor Sie Ihr nächstes Lyophilisierungsprojekt starten.


Warum gefriertrocknen wir Arzneimittel?

Viele in flüssigem Zustand gelagerte pharmazeutische Produkte neigen aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und Thermostabilität sowie der Empfindlichkeit gegenüber externen Faktoren wie Licht, Wärme und Sauerstoff zur Degradation. Derartige Produkte können instabil werden, was die Wirksamkeit vermindert. Dies ist eine große Herausforderung für Lagerung und Logistik und kann die Lagerfähigkeit vermindern.Lyophilisierung bzw. Gefriertrocknen ist ein Prozess, der in der Pharma- und Biotechindustrie zur Stabilisierung von Produkten eingesetzt wird. Dabei wird die Formulierung in flüssigem Zustand zunächst gefroren und anschließend wird das Wasser durch eine Reihe von Sublimations- und Desorptionsschritten entfernt. Das resultierende getrocknete Produkt bzw. der „Kuchen“ kann in der Regel länger bei höheren Temperaturen gelagert werden, wodurch die mit Versand, Transport und Lagerung verbundenen Kosten beträchtlich gesenkt werden. Das gefriergetrocknete Produkt kann dann direkt vor der Verabreichung mit einem Verdünner rekonstituiert werden.

Lyophilisierung ist insbesondere bei Arzneimitteln sinnvoll, die in der flüssigen Form instabil sind, da es verglichen mit anderen Trocknungsverfahren relativ sanft ist und die Stabilität und die Lagerfähigkeit des Produkts erhöht werden können, während die Gefahr, labile Produkte zu erhitzen, minimal ist.

Das Gefriertrocknungsverfahren

Das Gefriertrocknungsverfahren besteht aus drei wesentlichen Schritten: Gefrieren, Primärtrocknung und Sekundärtrocknung.


Gefrieren

Im ersten Schritt werden das Arzneimittel und seine Arzneistoffträger Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, bis sie vollständig gefroren sind. In diesem Schritt bildet das meiste vorhandene Wasser eine kristalline Phase, die von den üblicherweise in amorphem Zustand verbleibenden gelösten Stoffen getrennt ist. Zusätzliche thermale Behandlungsschritte wie Tempern können eingesetzt werden, um das Eiskristallwachstum und die Vernetzung zu unterstützen oder die Kristallisierung anderer Formulierungsbestandteile zu fördern und so eine gefrorene Zusammensetzung zu erzielen, die sich besser für das Gefriertrocknen eignet.

Primärtrocknung

Der nächste Schritt ist die Primärtrocknung, bei der der Druck in der Kammer, die das gefrorene Produkt enthält, auf den Punkt gesenkt wird, an dem das im Produkt vorhandene Eis zu Wasserdampf sublimiert wird und aus dem Fläschchen entweicht. Dieser Dampf wird anschließend auf einem „Kondensator“ abgelagert, der sich an anderer Stelle im Gefriertrockner befindet.


Sekundärtrocknung

Im letzten Schritt wird die Temperatur des Produkts erhöht, um die verbleibenden Wasserreste durch Desorption zu entfernen. Das nach Abschluss der Trocknungsschritte zurückbleibende getrocknete Pulver wird allgemein als gefriergetrockneter „Kuchen“ bezeichnet.

What to Consider when Freeze Drying within a Vial

Der optimale Gefriertrocknungszyklus wird auf Grundlage vieler Faktoren bestimmt, einschließlich der einzigartigen Eigenschaften Ihres Produkts und des Füllvolumens.Möglicherweise ist Ihnen nicht bewusst, dass die Wahl des Fläschchens und Verschlusses ebenfalls den Erfolg der Gefriertrocknung beeinflussen kann.

Im Folgenden sind einige Herausforderungen aufgeführt, die Ihnen begegnen können und bei denen die richtige Wahl der Primärverpackung einen großen Einfluss haben kann.

Beschlagbildung

Beschlagbildung ist ein Problem, das beim Gefriertrocknen häufig auftritt. Dies sind Pulverablagerungen auf den Innenwänden des Fläschchens, die dem Glas eine „benebelte“ Erscheinung verleihen. Dies geschieht, wenn sich Restflüssigkeit vor der Lyophilisierung an den Innenflächen des Fläschchens absetzt. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs, Antibody Drug Conjugates) neigen bei der Lyophilisierung insbesondere zur Beschlagbildung.

Neben dem unattraktiven visuellen Erscheinungsbild, das zu Ausmusterungen aufgrund von kosmetischen Gründen führt, hat die Beschlagbildung auch ernsthaftere Auswirkungen.

Die Flüssigkeit, die an den Glaswänden haftet, hat eine andere Trocknungsrate als die Flüssigkeit am Boden des Fläschchens. Daraus ergibt sich die Frage, ob dies die Qualität und das Verhalten bei der Rekonstitution im Bereich der Beschlagbildung verglichen mit dem Bereich des Gefriertrocknungskuchens beeinträchtigen könnte.

Das schwerwiegendste Problem ist vermutlich jedoch, dass starke Beschlagbildung, die die Schulter bzw. den Hals des Fläschchens erreicht, möglicherweise die Verschlussintegrität des Behälters (CCI, Container Closure Integrity) beeinträchtigen kann, was wiederum die Sterilität des fertigen Arzneimittels in Frage stellt.


SCHOTT TopLyo Fläschchen, auf der Seite liegend, mit Feuchtigkeitstropfen innen

Wie kann Beschlagbildung verhindert werden?

Die Beschlagbildung kann am besten durch die Verwendung eines Fläschchens mit einer glatten, hydrophoben Innenbeschichtung verhindert oder reduziert werden, das dem Kriechen des Produkts widersteht, wie TopLyo® Fläschchen von SCHOTT.

Das speziell für Gefriertrocknung konzipierte TopLyo® Fläschchen hat eine kovalent gebundene
Si-O-C-H-Innenfläche, die Flüssigkeiten abweist und die Bildung eines sauberen Gefriertrocknungskuchens unterstützt.


Zum zusätzlichen Schutz empfehlen wir, dass der verwendete Verschluss ebenfalls hydrophobe Eigenschaften hat.

Die Verschlüsse FluroTec® für Gefriertrocknung von West profitieren von einer inerten, hydrophoben FluroTec® Laminierung, die verhindert, dass Flüssigkeit am Dichtungsbereich des Verschlusses anhaftet.


Anheben von Fläschchen im Gefriertrockner

Am Ende des Gefriertrocknungszyklus werden teilweise eingesetzte Verschlüsse ganz eingedrückt, in der Regel unter Verwendung eines integrierten hydraulischen Verschlussmechanismus, der die Regale zusammendrückt und ein Verschließen der Fläschchen ohne Luftzufuhr in die Kammer ermöglicht. Bei Anheben der Regale nach der Kompression ist es nicht ungewöhnlich, dass einige Gummiverschlüsse vorübergehend am Regal haften und dadurch das Fläschchen anheben, das anschließend herunterfällt und zu Glasbruch führen kann.

Bild eines 2-ml-Fläschchens und eines 10-ml-Fläschchens, die jeweils 2 ml einer grünen Flüssigkeit enthalten

Wie verhindere ich, dass Verschlüsse an den Regalen im Gefriertrockner anhaften?

Um dies zu verhindern, haben Hersteller von pharmazeutischen Verschlüssen solche mit einer nicht haftenden oberen Oberfläche entwickelt.non-stick top surface area.

Die Verschlüsse FluroTec® für die Gefriertrocknung von West profitieren nicht nur von FluroTec® Laminierung im Kontaktbereich mit dem Produkt, sondern auch auf der Oberseite des Verschlusses. Dadurch entsteht eine nicht haftende ETFE-Oberfläche, die nicht an den Regalen des Gefriertrockners anhaftet.



Ein 30-ml-Pressglasfläschchen neben einem 30-ml-Röhrenglasfläschchen zur Veranschaulichung der unterschiedlichen Wandstärken

Die falsche Fläschchengröße

Es mag logisch erscheinen, für eine Befüllung mit 2 ml ein 2-ml-Fläschchen zu verwenden. Das wäre auch der Fall, wenn Ihr Produkt in flüssiger Form bleiben soll. Es ist jedoch nicht ideal, wenn der Inhalt gefriergetrocknet werden soll.

Gefriertrocknung geschieht von oben nach unten. Während des Prozesses entsteht eine Schicht getrockneten Produkts auf dem übrigen gefrorenen Produkt. Diese getrocknete Schicht stellt einen Widerstand für die Strömung des Dampfes dar, der von dem Produkt sublimiert wird. Dieser wird größer, je dicker die trockene Schicht wird.

Erhöhter Widerstand gegenüber der Dampfströmung führt zu einer reduzierten Sublimationsrate und einer Verminderung der Kühlwirkung, die das Produkt aufgrund der Sublimation erfährt. Dies vermindert nicht nur die Effizienz des Trocknungsprozesses, sondern kann auch zu übermäßiger Energieabgabe an das Produkt führen, was die Temperatur erhöht und potenziell zu einem Kollaps der Trocknungsstruktur führt.


Woher weiß ich, welche Fläschchengröße ich verwenden sollte?

Für das Gefriertrocknen im Fläschchen wird eine maximale Flüssigkeitsfülltiefe von 12 – 15 mm empfohlen. Sie sollten ein Fläschchen mit einem ausreichend großen Durchmesser verwenden, um dem gerecht zu werden.

Wir stellen Ihnen gerne Musterfläschchen verschiedener Durchmesser zur Begutachtung zur Verfügung.

Ein Muster anfordern.


Um mehr über die Rolle der Primärverpackung beim Gefriertrocknen zu erfahren, lesen Sie unseren Artikel Irrtümer beim Gefriertrocknen.

Brauchen Sie Hilfe beim Konfigurieren Ihres Gefriertrocknungszyklus? Lyophilisierungsspezialisten wie Biopharma Group helfen Ihnen gern dabei, Ihre Formulierung und Ihren Prozess für erfolgreiche Ergebnisse zu optimieren.

Zu häufig gefriergetrockneten Produkten gehören

Impfstoffe und Antikörper

Zellen und Gewebe

Viren und Bakterien

Proteine

Enzyme

Seren