Pourquoi lyophilise-t-on les produits pharmaceutiques ?
De nombreux produits pharmaceutiques stockés à l’état liquide sont susceptibles de se dégrader en raison de leurs caractéristiques physico-chimiques et de leur thermostabilité, ainsi que de leur sensibilité à des facteurs externes tels que la lumière, la chaleur et l’oxygène. Ces produits peuvent devenir instables, entraînant une perte d’efficacité. Cela représente un défi important pour le stockage et la logistique, et peut avoir un effet néfaste sur la durée de conservation.
La lyophilisation, ou séchage par congélation, est un procédé utilisé dans les industries pharmaceutique et biotechnologique pour stabiliser un produit, en congelant initialement la formulation liquide puis en éliminant l’eau par une série d’étapes de sublimation et de désorption. Le produit obtenu sous forme sèche, ou « gâteau », peut généralement être stocké pendant de plus longues périodes à des températures plus élevées, ce qui réduit considérablement les coûts associés à l’expédition, au transport et au stockage. Le produit lyophilisé peut ensuite être reconstitué avec un diluant juste avant l’administration.
La lyophilisation présente un avantage particulier pour les médicaments instables sous forme liquide, car elle est relativement douce comparée à d’autres méthodes de séchage, permettant d’augmenter la stabilité et la durée de conservation du produit avec un risque minimal pour les produits thermosensibles.
Le processus de lyophilisation
Le processus de lyophilisation comporte trois étapes clés : la congélation, le séchage primaire et le séchage secondaire.
Congélation
Pendant la première étape, le médicament et ses excipients sont soumis à des températures inférieures à zéro jusqu’à congélation complète. À ce stade, la majeure partie de l’eau présente forme une phase cristalline distincte des solutés, qui restent généralement à l’état amorphe. Des étapes de traitement thermique supplémentaires, telles que l’appoint, peuvent être utilisées pour favoriser la croissance et le maillage des cristaux de glace ou pour promouvoir la cristallisation d’autres composants de la formulation afin de créer une composition congelée plus favorable à la lyophilisation.
Séchage primaire
L’étape suivante est le séchage primaire, au cours de laquelle la pression dans la chambre contenant le produit congelé est réduite jusqu’à ce que la glace présente dans le produit sublime en vapeur d’eau et s’échappe du flacon. Cette vapeur est ensuite déposée sur un « condenseur » situé ailleurs dans le lyophilisateur.
Séchage secondaire
Lors de la dernière étape, la température du produit est augmentée pour éliminer l’eau résiduelle restante par désorption. La poudre sèche restante après les étapes de séchage est communément appelée « gâteau » lyophilisé.
Ce qu’il faut prendre en compte lors de la lyophilisation dans un flacon
Le cycle de lyophilisation optimal est déterminé en fonction de nombreux facteurs, notamment les caractéristiques uniques de votre produit et le volume de remplissage.
Vous ne savez peut-être pas que le choix du flacon et du bouchon peut également avoir un impact sur le succès de votre projet de lyophilisation.
Voici quelques exemples de défis auxquels vous pourriez être confronté, et où le choix approprié de l’emballage primaire peut faire toute la différence.
Voile (Fogging)
Le voile est un problème couramment rencontré lors de la lyophilisation. Il se manifeste par des dépôts de poudre sur les parois internes du flacon, donnant un aspect « voilé » au verre, et survient lorsque du liquide résiduel adhère à la surface interne du flacon avant la lyophilisation. Les conjugués anticorps-médicament (ADC) sont particulièrement sujets au voile lors de la lyophilisation.
Outre son aspect inesthétique, pouvant entraîner des rejets pour défaut cosmétique, le voile peut avoir des conséquences plus graves.
Le liquide adhérant aux parois du verre aura séché à une vitesse différente de la solution au fond du flacon. On peut se demander si cela pourrait affecter la qualité et le comportement à la reconstitution dans la zone de voile par rapport à la zone du gâteau lyophilisé.
Peut-être plus grave encore, un voile important atteignant l’épaule ou le col du flacon pourrait potentiellement compromettre l’intégrité de la fermeture du contenant (CCI), ce qui remettrait en question la stérilité du médicament fini.
Comment peut-on prévenir la formation de buée ?
La solution la plus efficace pour prévenir ou réduire la formation de buée est d’utiliser un flacon avec un revêtement interne lisse et hydrophobe qui résiste à la migration du produit, tel que le flacon EVERIC® lyo.
Spécialement conçu pour les applications de lyophilisation, le flacon TopLyo® possède une surface interne covalente
Si-O-C-H, qui repousse les liquides et facilite la formation d’un gâteau de lyophilisation homogène.
Pour une protection encore plus grande, nous recommandons d’utiliser également un bouchon présentant des propriétés hydrophobes.
Les bouchons FluroTec® pour lyophilisation de West bénéficient d’une lamination FluroTec® inerte et hydrophobe qui empêche le liquide d’adhérer à la zone de contact du bouchon.
Soulèvement des flacons dans le lyophilisateur
À la fin du cycle de lyophilisation, les bouchons partiellement insérés sont complètement enfoncés, généralement à l’aide d’un mécanisme de bouchage hydraulique intégré qui comprime les plateaux ensemble et permet le bouchage des flacons sans aération de la chambre. Lors du relèvement des plateaux après la compression, il n’est pas rare que certains bouchons en caoutchouc restent temporairement collés au plateau, soulevant ainsi le flacon, qui retombe ensuite et peut se casser.
Comment éviter que les bouchons ne collent aux plateaux du lyophilisateur ?
Pour éviter ce phénomène, les fabricants de bouchons pharmaceutiques ont développé des bouchons avec une surface supérieure anti-adhérente.
Les bouchons de lyophilisation FluroTec® de West bénéficient non seulement d’un laminage FluroTec® sur la zone en contact avec le produit, mais aussi sur le dessus du bouchon, offrant ainsi une surface ETFE anti-adhérente qui n’adhère pas aux plateaux du lyophilisateur.
La mauvaise taille de flacon
Il peut sembler logique d’utiliser un flacon de 2 ml pour un remplissage liquide de 2 ml. Et cela serait vrai si votre produit était destiné à rester sous forme liquide. Cependant, ce n’est pas idéal lorsque le contenu doit être lyophilisé.
La lyophilisation commence du haut vers le bas et, au cours du processus, une couche de produit séché se forme au-dessus du produit congelé restant. Cette couche sèche présente une résistance à l’écoulement de la vapeur sublimée du produit, résistance qui augmente à mesure que l’épaisseur de la couche sèche s’accroît.
L’augmentation de la résistance à l’écoulement de la vapeur entraîne une réduction du taux de sublimation et une diminution de l’effet de refroidissement ressenti par le produit en raison de la sublimation. Non seulement cela diminue l’efficacité du processus de séchage, mais cela peut également entraîner un apport d’énergie excessif au produit, augmentant la température et pouvant potentiellement provoquer un effondrement de la structure de séchage.
Comment savoir quelle taille de flacon utiliser ?
Il est recommandé, pour la lyophilisation en flacon, d’avoir une profondeur de remplissage liquide maximale de 12 à 15 mm. Vous devez utiliser un flacon d’un diamètre suffisamment large pour accueillir cette profondeur.
Nous serons ravis de vous fournir des flacons échantillons de différents diamètres pour évaluation.
Pour plus d'informations sur le rôle que joue l'emballage primaire dans la lyophilisation, lisez notre article Idées reçues sur la lyophilisation.
Besoin d'aide pour configurer votre cycle de lyophilisation ? Des spécialistes de la lyophilisation, tels que Biopharma Group, sont à votre disposition pour vous aider à optimiser votre formulation et votre procédé pour garantir le succès.
Les produits couramment lyophilisés incluent
- Vaccins et anticorps
- Cellules et tissus
- Virus et bactéries
- Protéines
- Enzymes
- Sérums