Warum gefriertrocknen wir pharmazeutische Produkte?
Viele pharmazeutische Produkte, die im flüssigen Zustand gelagert werden, sind aufgrund ihrer physikochemischen und thermostabilen Eigenschaften sowie ihrer Empfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen wie Licht, Wärme und Sauerstoff anfällig für den Abbau. Solche Produkte können instabil werden, was zu einem Wirkungsverlust führt. Dies stellt eine erhebliche Herausforderung für Lagerung und Logistik dar und kann sich nachteilig auf die Haltbarkeit auswirken.
Lyophilisation, oder Gefriertrocknung, ist ein Verfahren, das in der pharmazeutischen und biotechnologischen Industrie eingesetzt wird, um ein Produkt zu stabilisieren, indem die flüssige Formulierung zunächst eingefroren und anschließend das Wasser durch eine Reihe von Sublimations- und Desorptionsschritten entfernt wird. Das resultierende getrocknete Produkt, auch „Kuchen“ genannt, kann in der Regel über längere Zeiträume bei höheren Temperaturen gelagert werden, wodurch die mit Versand, Transport und Lagerung verbundenen Kosten erheblich reduziert werden. Das gefriergetrocknete Produkt kann dann unmittelbar vor der Anwendung mit einem Verdünnungsmittel rekonstituiert werden.
Die Lyophilisation ist besonders vorteilhaft für Arzneimittel, die in flüssiger Form instabil sind, da sie im Vergleich zu anderen Trocknungsverfahren relativ schonend ist und so die Stabilität und Haltbarkeit des Produkts mit minimalem Risiko für hitzeempfindliche Produkte erhöht werden kann.
Der Gefriertrocknungsprozess
Der Gefriertrocknungsprozess umfasst drei Hauptphasen: Einfrieren, Primärtrocknung und Sekundärtrocknung.
Einfrieren
In der ersten Phase werden das Arzneimittel und seine Hilfsstoffe Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, bis sie vollständig gefroren sind. In dieser Phase bildet der Großteil des vorhandenen Wassers eine kristalline Phase, die sich von den gelösten Stoffen trennt, die typischerweise in einem amorphen Zustand verbleiben. Zusätzliche thermische Behandlungsschritte wie das Anlassen können eingesetzt werden, um das Wachstum und die Vernetzung von Eiskristallen zu fördern oder die Kristallisation anderer Formulierungskomponenten zu unterstützen, um eine gefrorene Zusammensetzung zu schaffen, die für die Gefriertrocknung günstiger ist.
Primärtrocknung
Die nächste Phase ist die Primärtrocknung, bei der der Druck in der Kammer, die das gefrorene Produkt enthält, so weit reduziert wird, dass das im Produkt vorhandene Eis zu Wasserdampf sublimiert und aus dem Behälter entweicht. Dieser Dampf wird anschließend an einem „Kondensator“ abgeschieden, der sich an einer anderen Stelle im Gefriertrockner befindet.
Sekundärtrocknung
In der letzten Phase wird die Temperatur des Produkts erhöht, um das verbleibende Restwasser durch Desorption zu entfernen. Das nach Abschluss der Trocknungsschritte verbleibende Pulver wird allgemein als gefriergetrockneter „Kuchen“ bezeichnet.
Was beim Gefriertrocknen in einer Durchstechflasche zu beachten ist
Der optimale Gefriertrocknungszyklus wird auf der Grundlage vieler Faktoren bestimmt, einschließlich der einzigartigen Eigenschaften und des Füllvolumens Ihres Produkts.
Vielleicht ist Ihnen nicht bewusst, dass auch die Wahl der Durchstechflasche und des Stopfens einen Einfluss auf den Erfolg Ihres Gefriertrocknungsprojekts haben kann.
Im Folgenden finden Sie Beispiele für einige Herausforderungen, denen Sie begegnen können, und wie die richtige Wahl der Primärverpackung den entscheidenden Unterschied machen kann.
Fogging
Fogging ist ein häufig auftretendes Problem bei der Gefriertrocknung. Es zeigt sich als Pulverablagerungen an den Innenwänden der Durchstechflasche, die dem Glas ein „nebliges“ Aussehen verleihen, und tritt auf, wenn Restflüssigkeit vor der Lyophilisation an der Innenfläche der Durchstechflasche haftet. Besonders Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind während der Lyophilisation anfällig für Fogging.
Abgesehen davon, dass es optisch unattraktiv ist und zu Ablehnungen aufgrund kosmetischer Mängel führen kann, gibt es ernstere Auswirkungen von Fogging.
Die an den Glaswänden haftende Flüssigkeit ist mit einer anderen Geschwindigkeit getrocknet als die Lösung am Boden der Durchstechflasche. Es stellt sich die Frage, ob dies die Qualität und das Rekonstitutionsverhalten im Bereich des Fogging im Vergleich zum Bereich des Lyo-Kuchens beeinflussen könnte.
Am schwerwiegendsten ist jedoch, dass starkes Fogging, das bis zum Schulter- oder Halsbereich der Durchstechflasche reicht, möglicherweise die Integrität des Behälterverschlusses (CCI) beeinträchtigen kann, was wiederum die Sterilität des fertigen Arzneimittels in Frage stellt.
Wie kann Beschlagen verhindert werden?
Die effektivste Lösung, um Beschlagen zu verhindern oder zu reduzieren, ist die Verwendung eines Fläschchens mit einer glatten, hydrophoben Innenbeschichtung, die das Kriechen des Produkts verhindert, wie zum Beispiel das EVERIC® lyo Fläschchen.
Speziell für Gefriertrocknungsanwendungen entwickelt, verfügt das TopLyo® Fläschchen über eine kovalent gebundene
Si-O-C-H-Innenoberfläche, die Flüssigkeiten abweist und die Bildung eines gleichmäßigen Lyo-Kuchens unterstützt.
Für noch besseren Schutz empfehlen wir, dass auch der verwendete Stopfen hydrophobe Eigenschaften aufweist.
West’s FluroTec® Gefriertrocknungsstopfen profitieren von einer inert und hydrophoben FluroTec®-Laminierung, die verhindert, dass Flüssigkeit an der Stopfenfläche haften bleibt.
Heben von Fläschchen im Gefriertrockner
Am Ende des Gefriertrocknungszyklus werden die teilweise eingesetzten Stopfen vollständig eingepresst, typischerweise mithilfe eines eingebauten hydraulischen Stopfmechanismus, der die Platten zusammendrückt und das Stopfen der Fläschchen ohne Belüftung der Kammer ermöglicht. Beim Anheben der Platten nach dem Zusammendrücken kommt es nicht selten vor, dass einige Gummistopfen vorübergehend an der Platte haften bleiben und dadurch das Fläschchen anheben, welches dann herunterfällt und zerbrechen kann.
Wie verhindere ich das Haften der Stopfen an den Gefriertrocknerplatten?
Um dies zu verhindern, haben Hersteller pharmazeutischer Stopfen Stopfen mit einer Antihaft-Oberfläche entwickelt.
West’s FluroTec® Gefriertrocknungsstopfen profitieren nicht nur von der FluroTec®-Laminierung der produktberührenden Fläche, sondern auch der Oberseite des Stopfens, wodurch eine Antihaft-ETFE-Oberfläche entsteht, die nicht an den Gefriertrocknerplatten haftet.
Die falsche Flaschengröße
Es mag logisch erscheinen, ein 2-ml-Fläschchen für eine 2-ml-Flüssigkeitsabfüllung zu verwenden. Und das wäre auch richtig, wenn Ihr Produkt in flüssiger Form verbleiben sollte. Dies ist jedoch nicht ideal, wenn der Inhalt gefriergetrocknet werden soll.
Die Gefriertrocknung beginnt von oben nach unten, und während des Prozesses bildet sich eine Schicht aus getrocknetem Produkt auf dem verbleibenden gefrorenen Produkt. Diese getrocknete Schicht stellt einen Widerstand für den Durchfluss des aus dem Produkt sublimierenden Dampfes dar, der mit zunehmender Dicke der Trockenschicht größer wird.
Ein erhöhter Widerstand gegen den Dampfdurchfluss führt zu einer verringerten Sublimationsrate und zu einer Abnahme des durch die Sublimation verursachten Kühleffekts am Produkt. Dies verringert nicht nur die Effizienz des Trocknungsprozesses, sondern kann auch zu einer übermäßigen Energiezufuhr zum Produkt führen, wodurch die Temperatur steigt und möglicherweise ein Kollaps der Trocknungsstruktur verursacht wird.
Wie weiß ich, welche Flaschengröße ich verwenden soll?
Es wird empfohlen, beim Gefriertrocknen im Fläschchen eine maximale Flüssigkeitsfüllhöhe von 12-15 mm einzuhalten. Sie sollten ein Fläschchen mit einem ausreichend großen Durchmesser verwenden, um dies zu ermöglichen.
Gerne stellen wir Ihnen Musterfläschchen mit unterschiedlichen Durchmessern zur Verfügung, damit Sie diese bewerten können.
Für weitere Informationen über die Rolle, die Primärverpackungen beim Gefriertrocknen spielen, lesen Sie unseren Artikel Missverständnisse bei der Gefriertrocknung.
Benötigen Sie Hilfe bei der Konfiguration Ihres Gefriertrocknungszyklus? Lyophilisationsspezialisten wie die Biopharma Group stehen Ihnen zur Verfügung, um Sie bei der Optimierung Ihrer Formulierung und Ihres Prozesses für den Erfolg zu unterstützen.
Typischerweise gefriergetrocknete Produkte sind unter anderem
- Impfstoffe und Antikörper
- Zellen und Gewebe
- Viren und Bakterien
- Proteine
- Enzyme
- Seren